始皇二十八年（公元前219年），秦始皇帝乘龍舟過洞庭湖，風浪驟起，龍舟將傾，秦始皇慌忙將傳國玉璽拋人湖中，祈求神靈鎮浪。玉璽由此失落。而八年後，華陰平舒道有人又將此傳國璽奉上。自是，其隨江山易主凡不下十數次，盡嘗坎坷流離之痛楚。秦王子嬰元年（前207）冬，沛公劉邦軍灞上，子嬰跪捧玉璽獻於咸陽道左，秦亡。傳國璽歸漢。公元8年十二月，西漢外戚王莽代漢建立新朝，璽藏於長樂宮太后處。建興帝王莽遣其弟王舜來索，太后怒而詈之，並擲璽於地，破其一角。王莽令工匠以黃金補之。及王莽兵敗被殺，禁衛軍校尉公賓得傳國璽，趨至宛，獻於更始帝劉玄。更始三年（公元25年），赤眉軍殺劉玄，立劉盆子。後劉盆子兵敗宜陽，將傳國璽拱手奉於漢光武帝劉秀。至東漢末年，宦官專權。靈帝熹平六年，袁紹入宮誅殺宦官，段珪攜帝出逃，玉璽失蹤。
至獻帝時，董卓作亂。孫堅率軍攻入雒陽。某日辰時，兵士見城南甄宮中一井中有五彩雲氣，遂使人入井，見投井自盡之宮女頸上系一小匣，匣內所藏正是傳國玉璽。孫堅如獲至寶，將其秘藏於妻吳氏處。後袁術拘吳氏，奪璽。袁術死，荊州刺史徐璆攜璽至許昌，時曹操挾獻帝而令諸侯，至此，傳國璽得重歸漢室。
漢獻帝延康元年（公元220年），獻帝被迫“禪讓”，曹丕建魏，改元黃初。乃使人於傳國璽肩部刻隸字“大魏受漢傳國璽”，以證其非“篡漢”也，實乃欲蓋彌彰。魏元帝曹奐鹹熙二年（公元265年），司馬炎依樣而行，稱晉武帝，改元泰始，傳國璽歸晉。晉永嘉五年（公元311年），前趙劉聰俘晉懷帝司馬熾，璽歸前趙。十九年後，後趙石勒滅前趙，得璽。更別出心裁，於右側加刻“天命石氏”。又二十年，再傳冉魏，後冉魏求乞東晉軍救援，傳國璽為晉將領騙走，並以三百精騎連夜送至首都建康（今南京），由此，傳國璽乃重歸晉朝司馬氏囊中。
南朝時，傳國璽歷經宋、齊、梁、陳四代更迭。開皇九年（589年），隋文帝一統華夏，傳國璽遂入隋宮。大業十四年（618年）3月，隋煬帝被弒於江都，隋亡。蕭後攜皇孫政道攜傳國璽遁入漠北突厥。
唐初，太宗李世民因無傳國玉璽，乃刻數方“受命寶”“定命寶”等玉“璽”，聊以自慰。
貞觀四年（630年），李靖率軍討伐突厥，同年，蕭後與皇孫政道返歸中原，傳國璽歸於李唐，太宗龍顏大悅。
唐末，天下大亂，群雄四起。唐天佑四年（907年），朱全忠廢唐哀帝，奪傳國璽，建後梁。十六年後，李存勖滅後梁，建後唐，傳國璽轉歸後唐。又十三年後，石敬瑭引契丹軍至洛陽，末帝李從珂懷抱傳國璽登玄武樓自焚，傳國璽就此失蹤。
後周太祖郭威時，遍索傳國璽不得，無奈鐫“皇帝神寶”等印璽兩方，一直傳至北宋。北宋哲宗時，有農夫名段義者於耕田時發現傳國璽，送至朝廷。經十三位大學士依據前朝記載多方考證，認定乃始皇帝所制傳國璽。而朝野有識之士多疑其偽。至北宋末年，徽宗好風雅，增刻印璽十方，時人有畫蛇添足之譏，其實徽宗似有淡化傳國璽地位之深意在其中也。
宋靖康元年（1126年），金兵破汴梁，徽欽二帝被掠，“傳國璽”被大金國掠走，其後便銷聲匿跡。
元至元三十一年（1294年），世祖忽必烈殂。“傳國玉璽”忽現於大都，叫賣於市，為權相伯顏命人購得。伯顏曾將蒙元收繳各國之歷代印璽統統磨平，分發給王公大臣刻制私人印章。傳國玉璽亦恐在其中而遭不測。
元至正二十八年（1368年），朱元璋在建康稱帝，號大明，改元洪武。繼而北伐，蒙元棄中原而走漠北，繼續馳騁於萬里北疆。明初，太祖遣徐達入漠北，窮追猛打遠遁之殘元勢力，其主要目的便是索取