就在明軍雲集迪化時，遠在胡氈城的帖木兒也根據沙哈魯的報告作好了應對大明進攻的最壞打算，加緊調兵遣將、擴軍備戰。
帖木兒帝國幅員遼闊，兵多將廣，在河中地區還有十萬精銳鐵騎，主要用來防範北邊的金帳汗國，伊拉克方向也有六萬精騎，要防範奧斯曼帝國，都不能輕動。
帖木兒就以河中的兩萬鐵騎為基礎，從蒙古、波斯和突厥人中緊急徵召了八萬人馬，成立了十萬援東大軍，一路進駐伊犁河谷，支援二皇子烏馬爾，一路進駐疏勒，支援馬黑麻。
沙哈魯還帶回了幾個明軍俘虜，當面向帖木兒展示了繳獲的明軍前膛槍和後膛槍的威力，介紹了明軍步兵的編成。
帖木兒大為吃驚，明軍火器怎麼這麼強！
他連忙讓沙哈魯招募突厥火槍手，按照明軍編制組建了十營步兵火槍手，並從全國徵召鐵匠，緊急仿製明軍火槍。
當然，帖木兒現在不僅面臨北邊金帳汗國的威脅，還要面臨西邊奧斯曼突厥蘇丹國和敘利亞馬穆魯克勢力的威脅。
如果繼續和東邊的大明死磕，帖木兒汗國將陷入三面作戰的困境。所以，帖木兒也派了使者隨馬黑麻大軍，前往明軍議和，大不了撕了察合臺汗國這塊遮羞布，一家一半當抹布。
帖木兒判定，大明與自己遠隔萬里，不可能舉國來戰，自己也犯不著舉國應敵，大不了雙方在天山一帶掰掰手腕，根據力量大小，劃分一下勢力範圍就行了。
至於小舅子黑火汗丟了察合臺汗國，那隻能算他倒黴吧。
十一月初，武定侯郭英和朱大能率領南路大軍浩浩蕩蕩南下西征。
為了確保大能順利拿下疏勒也就是喀什葛爾，遼王不僅為南路軍配備了最好的騎兵和步兵陣容，甚至送給郭英一張太子本來留給自己的空白諭書，讓他視情招降疏勒周邊各部。
因為曾經在疏勒建立喀喇汗國的回鶻人雖然改信了伊斯蘭教，但對華夏仍然有相當高的認同感，稱中原為桃花石國或秦國，承認中原宋朝為中華正統，為上秦，並謙虛地自稱喀喇汗國為下秦，耶律大石曾經建立的西遼為中秦。
行前，遼王私下交代大能，讓其在三個月內迅速消滅或打殘帖木兒在南疆的勢力，無論勝負，三個月後都要迅速撤軍。
因為遼王暫時只能給大能提供兩個月的糧草，後方也只能再給大能陸陸續續送去一個多月的糧草。時間超過三個月，就必須要考慮撤退。
十一月下旬，朱大能和武定侯郭英帶領南路軍摧毀了沿途小股帖木兒騎兵的抵抗，順利進抵南疆重鎮龜茲，也就是故唐安西都護府駐地龜茲，與兩萬帖木兒軍展開激戰。
龜茲守將馬黑麻雖小，只有二十歲，卻也是極擅長用兵的主。
他先是堅壁清野，將龜茲的數萬回鶻、蒙古、突厥部眾及其羊群、糧食盡數西遷，又利用龜茲城堅固的城防抵抗了四、五天的時間，逐步消耗了明軍的銳氣，最後才乘著黑夜帶領五千多人沿著通往伊犁河谷的秘道，鑽進了茫茫天山雪山之中。
馬黑麻雖然因此凍死凍傷不少人馬，但是仍然儲存了四千精銳。
因為馬黑麻堅壁清野，明軍也沒能在龜茲獲得多少繳獲。
可惜的是，朱大能在遼王的提醒下，只在焉耆留下部分兵力，防範帖木兒軍從天山以北的伊犁內河谷南下偷襲，但沒有防備，龜茲竟然還有一條通向天山以北的秘道。
十二月初，等朱大能帶領主力繼續西進後，馬黑麻又帶領四千精銳，從天山山谷中衝了出來，殺了龜茲守城明軍一個措手不及，燒燬明軍一批輜重。幸虧後面的明軍戰車營及時趕到，將馬黑麻又攆進了天山山谷之中。
隨後明軍用五十輛戰車封鎖住天山谷口，馬黑麻只好帶領三千殘兵敗將爬