當初，王恢率軍征討東越，派番陽縣令唐蒙告知南越王此次大軍出行的目的。南越人讓唐蒙吃蜀地特產枸醬，唐蒙詢問枸醬是從哪裡來的。
南越人說：“從西北牂柯江運來的。牂柯江寬有好幾裡，從番禺城下流過。唐蒙到了長安城，詢問蜀地的商人。商人說：“只有蜀地出產枸醬，很多人私自攜帶枸醬到夜郎去交易，夜郎國臨近牂柯江，江廣百餘步，足以行船。南越國用財物使夜郎隸屬自己而役使。向西一直影響到桐師，然而卻不能征服他們。”
唐蒙乃上書對漢武帝劉徹說道：“南越王擅自使用皇帝才可以使用的黃屋之車與左纛之飾物，盤踞在長達萬餘里的地區，名義上是朝廷外臣，實際上是一州之主。如果現在用長沙、豫章出兵征討南越，水路大多斷絕，很難通行。私下聽說夜郎所有精兵可以有十餘萬人。我軍乘船從牂牁江順流而下，出其不意，這是制服南越的一條奇計。如果用漢之強大與巴、蜀之富饒，打通夜郎道路設立官吏，也是很容易做到了。”漢武帝採納了唐蒙的建議。
漢武帝乃官拜唐蒙為郎中令，率領一千餘人，運載糧食與輜重的有一萬多人，從巴、蜀兩郡和筰關進入夜郎國，就見到了夜郎侯多同，唐蒙贈送給多同豐厚的禮物，讓他知道漢朝的威勢德政，約定在當地設立官吏，讓多同兒子為縣令一級官員。夜郎國周圍的小城邑都貪圖漢朝絲綢，他們以為漢朝到夜郎國道路險阻，漢朝終究不能制服他們。於是暫且聽令唐蒙的約定。唐蒙返回京城報告，漢武帝把這個地區設立為犍為郡。徵發巴、蜀士卒修築道路，從僰道通往牂牁江，修築道路的人有幾萬人，士卒有很多人因勞累而死，有計程車卒不想死就開始逃跑。
唐蒙用“軍興法”誅殺士卒的首領，巴、蜀百姓非常驚恐。漢武帝聽說此事後，派司馬相如責備等人，並公開告知巴、蜀地區的百姓，這不是皇帝的本意。司馬相如返回京城報告處置情況。
這個時候，邛人、筰人少數民族部落之酋長。聽說南夷與漢結交，得到很多賞賜，大多人想甘願為漢朝統治下的臣民，請求像南越一樣，在那裡任命官吏，漢武帝詢問司馬相如意見，司馬相如說：“邛、筰、冉、駹都靠近蜀郡，道路也容易開通。秦朝曾經開通，設立過郡縣。到漢朝建國才罷廢。現在如果再開通，在那設立郡縣，將勝過南夷地區。”漢武帝認為說的很有道理，乃官拜司馬相如為中郎將，手持皇帝符節出使西夷，以及副使王然於等人乘坐驛車一同前往西夷，他們利用巴、蜀兩郡官府金錢財物賄賂西夷。於是邛、筰、冉、駹、斯榆各部族的首領。也都請求為漢朝的臣民。廢除原有的邊關；邊關開放，由此漢朝的轄境，西至達沫水、若水，南至牂牁江為邊界，開通零關道，在孫水建造一架大橋用來通往邛都，在這個地方設立一都尉、十多個縣，隸屬於蜀郡。漢武帝非常高興。
李白曾經流放此地。
漢武帝徵調一萬人修建險要關卡。
秋季，七月，出現大風大樹被連根拔起。
女巫楚服等人教陳皇后祭祀扎小人詛咒人的巫術，找人對衛子夫施以“媚道”；此事被發覺後，漢武帝派御史張湯徹底查辦“媚道”。張湯深入追究黨羽，與此案牽連以及被誅殺的人有三百餘人，楚服被斬首在鬧市。
乙巳，賞賜陳皇后冊書，收回其印綬，皇后之位被廢黜，居住在長門宮。竇太主羞愧恐懼，五體投地向漢武帝謝罪。漢武帝說：“皇后行為不合法度於大義，不得不把他廢除。你應當相通道義用來自我寬慰，不要受到妄語的影響而產生疑惑恐懼。皇后雖然被廢，仍然會按照法度受到優待，居住長門宮與上宮沒有差異。”
當初，漢武帝曾經在竇太主家裡擺下酒宴，竇太主把自己寵幸賣珠為生的董偃引見給漢武帝，漢武帝賞賜衣服和帽子，為了尊重而不直接