總統車隊經過迪利廣場右側的輔路——埃爾姆大街時，車隊的時速已經從約20公里減慢至15公里。
12：30時，正當肯尼迪總統向人群揮手微笑時，廣場上響起了沉悶的第一槍，肯尼迪總統用手捂住了喉部——他被擊中了脖子。傑基跪在肯尼迪的身邊，絕望地試圖用手阻止鮮血從肯尼迪身上流出。緊接著又響起了第二槍，由於遭到第一槍槍擊的總統此時頭部正向前微傾，而致命的第二槍擊中了總統的後腦勺，肯尼迪的頭猛地向前倒去。子彈打飛了他的部分頭蓋骨，鮮血和腦漿混在一起噴湧而出，濺滿了坐車的後備箱和隨車人員的全身。與此同時，康納利州長也遭到槍擊，身負重傷。
槍擊發生時，肯尼迪的坐車剛好從達拉斯市民亞伯拉罕#澤普魯德前方駛過，當時，澤普魯德正手持一架8毫米家用攝影機拍攝總統座車。
肯尼迪中彈後，康納利州長也身負重傷，他大喊：“不，不，不，他們要殺死我們大家！”
槍擊停止後，肯尼迪的身體癱在坐車的後座上，倒在傑基的身旁。傑基呼喊著特工克林特#希爾：“我的上帝！他們打中了他的頭！”
特工克林特#希爾一直站在緊隨總統坐車之後的一輛敞篷轎車的左側門外。就在槍擊開始的瞬間，聽到槍聲的希爾跳了下來並快速跑向還在他前方行駛著的總統坐車，準備爬上總統坐車的後備箱，保護位於後排座位上已經中彈的肯尼迪和受到驚嚇而十分恐懼的傑基。
當希爾剛剛跑到總統坐車後面時，他聽到了第二聲槍響，並且看到總統猛地向後倒去。司機威廉#克瑞爾聽到槍聲後隨即提高了車速，想使總統儘快離開這個危險的地方。傑基從後排座位上爬上了汽車的後備箱，希爾也正試圖跳上後備箱，就在車速變快的瞬間，希爾在傑基的幫助下成功地跳上了車。
此時的傑基幾近休克，希爾安頓傑基回到自己的座位上，並用自己的身體保護著中彈的總統和恐懼的第一夫人。
達拉斯的數十萬市民在這一瞬間，全部被震驚了，人們張大了嘴巴，發出“烏……”的一聲，誰都無法相信自己眼前發生的這一幕。
槍擊發生後，總統坐車飛速駛離迪利廣場，沿著斯戴蒙斯高速公路趕往6。4公里以外的帕克蘭紀念醫院，只經過幾分鐘就趕到了。
得克薩斯州州長康納利就坐在同一輛車總統前面的位置，雖然他也受了重傷，不過倖存了下來。醫生在隨後表示，州長在被子彈擊中後，康納利夫人把他放到自己的大腿上並且試圖閉合他胸口的傷口，因為空氣已經被直接吸入了他的右肺，正是這個措施挽救了州長的生命。
詹姆士#塔格是此次暗殺的目擊者和證人，他的右頰在槍擊中也受了輕傷，當時他正站在離肯尼迪270英尺的地方。後來據推測可能是由於子彈打到了路邊引起的碎片反彈所致。
總統坐車在槍擊發生後飛速駛離迪利廣場趕往帕克蘭紀念醫院。到達醫院後，州長康納利先被抬下車，接著是肯尼迪。在帕克蘭紀念醫院第一看護室，參加搶救肯尼迪的醫護人員表示，“總統的情況在到達醫院時已經很嚴重了，這意味著總統已經沒有生還的希望了。”
另一位參加搶救工作的帕克蘭醫院醫生道：“大約12：30左右，護士讓我們抬一輛手推車到門口。我們將急救推車推出門，那時我意識到了是誰在汽車裡。”
“一些人幫忙將總統放在手推車上。然後我們從急救室的大手術區到第一外傷室。總統腦後的傷口流血兇猛，躺在那裡毫無反應。……”
“當我們到達外傷室時，一位醫生放置了一條氣管導管，準備進行氣管切開術。緊急搶救馬上開始，幾分鐘之內，更多的醫生趕來了，給總統安裝胸腔導管和帶氧氣的麻醉劑。一位醫生讓我放一塊敷料在頭部的